Биологичните продукти, поради начина, по който са направени, са клас лекарства, които имитират нормалните молекули в живите организми или клетки. Те са насочени към специфични протеини на клетъчно ниво, участващи във възпалителния процес. Например, биологичните продукти могат да блокират туморнекрозис фактор алфа (TNF-α).

TNF-α  е възпалителен цитокин, който присъства в повишени нива при възпалителни заболявания.

Медикаменти, блокиращи туморнекрозис фактор алфа (TNF-α инхибитори), се предлагат на пазара от много години за лечение на ревматоиден артрит, болест на Крон и други възпалителни заболявания. 

Кои TNF-α инхибитори се използват?

Инфликсимаб

Инфликсимаб  се свързва се с TNF-α  и намалява възпалението. Одобрен е от Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на ревматоиден артрит, болест на Крон, улцерозен колит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит, някои форми на псориазис.    

Адалимумаб

Адалимумаб е изцяло човешко моноклонално антитяло, което свързва разтворимите и трансмембранните форми на TNF-α. Одобрен е от EMA за лечение на плакатен псориазис, псориатичен артрит, ревматоиден артрит, аксиален спондилоартрит, включително анкилозиращ спондилит, болест на Крон, улцерозен колит, полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и активен артрит, свързан с ентезит (възпаление на сухожилията в мястото на прикрепването им към костите), HS, неинфекциозен увеит. 

Етанерцепт

Етанерцепт е слят протеин, създаден чрез свързване на извънклетъчните свързващи региони от два рецептора за TNF-α. Одобрен е от EMA за лечение на умерен до тежък ревматоиден артрит, някои форми на ювенилен идиопатичен артрит, псориатичен артрит при възрастни, които не са се повлияли адекватно от други лечения, тежък анкилозиращ спондилит, плакатен псориазис, тежък нерентгенографски аксиален спондилоартрит.

Ефективна ли терапията с TNF-α инхибитори при HS?

Ранните изпитвания на инхибитори на TNF-α при HS бяха ограничени поради необходимостта за намиране на обективни маркери за определяне на клиничните резултати.

Доказано е, че етанерцепт е неефективен при HS (1).

Проучване от 2010 година с инфликсимаб показва 50% намаление на изходния индекс на тежестта на HS в лекуваната група в сравнение с плацебо, а също и статистически значими подобрения в дерматологичния индекс на качеството на живот (F5-7) и маркерите за възпаление (2). Резултатите от това и други проучвания (3,4) предполагат, че инфликсимаб е ефективен при HS и затова има одобрение от EMA с тази индикация. Въз основа на данни от фармакокинетични проучвания, добавянето на метотрексат към инфликсимаб увеличава експозицията на пациента на инфликсимаб с приблизително 30%. Тази комбинация е особено ефективна при пациенти с HS, които имат едновременно възпалителен артрит.

Адалимумаб е проучен по-задълбочено във фаза II и фаза III клинични изпитвания. Използвайки оценката за клиничен отговор при гноен хидраденит – HiSCR се демонстрира  ефикасност на адалимумаб в доза от 40 mg седмично подкожно за HS (5).

Съгласно българският консенсус за диагностика и лечение на гноен хидраденит в случаите, подходящи за приложение на INF инхибитори се прилага адалимумаб. Показан е при пациенти с умерен до тежък HS, които не отговарят на антибиотичната терапия или не я понасят добре.

При липса на отговор след 16-та седмица, трябва да се обмисли избор на друга терапия. Като втора линия се разглежда инфликсимаб, но неговото приложение е показано само при пациенти, при които не е постигнато подобряване на състоянието от приложение на адалимумаб.  

Какви са страничните ефекти на тази група лекарства?

TNF инхибиторите обикновено се понасят добре, като общите нежелани реакции са незначителни и не се налага спиране на лекарството. Въпреки това могат да се развият и сериозни нежелани ефекти, най-честите от които са тежки инфекции.

Честите странични ефекти са: (6-10)

  • главоболие;
  • реакция на мястото на инжектиране при подкожния път и инфузионна реакция при интравенозен начин на приложение;
  • обриви;
  • анемия; 
  • инфекции на горните дихателни пътища;
  • синузит;
  • кашлица;
  • фарингит;
  • диария;
  • гадене и коремна болка.

Инфекции

Сериозните инфекции са значителен и тревожен неблагоприятен ефект на TNF инхибиторите и могат да включват бактериални, гъбични, вирусни или атипични инфекции. По-чести са при пациенти, при които има комбинирана терапия с метотрексат или кортикостероиди.

Има и риск от реактивиране на туберкулоза и вирусен хепатит B и C и затова е необходимо да се направят изследвания преди започване на лечението.

Злокачествени заболявания

Теоретично, TNF инхибиторите могат да намалят имунните механизми и да увеличат риска от злокачествено заболяване. Установено е, че опасността  от лимфоми е по-висока при пациенти с ревматоиден артрит (11). Няколко проучвания показват и по-висок риск от немеланомен рак на кожата (до два пъти) (12).

Поради това е важно да се осъществяват годишни прегледи на кожата при пациенти, получаващи анти-TNF агенти.

Застойна сърдечна недостатъчност

Обсъждан е риск от развитие на застойна сърдечна недостатъчност, но няма съобщения за повишена риск у болни без предхождащо сърдечно увреждане (13,14). Указанията са TNF инхибитори да не се използват при пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност (клас III или IV по NYHA). 

Лупус, предизвикан от лекарства

Счита се, че до 50% от пациентите, получаващи анти-TNF агент, могат да развият положителни автоантитела, включително антинуклеарни антитела (ANA) и  антитела срещу ДНК. Въпреки това, появата на предизвикан от лекарства лупус е рядко явление (по-малко от 1%). Честите клинични прояви на този тип лупус (15) са:

  • обрив;
  • тромбоцитопения (нисък брой тромбоцити);
  • левкопения (нисък брой бели кръвни клетки);
  • намалено ниво на коплемента;
  • хемолитична анемия.

Симптомите обикновено изчезват в рамките на седмици до месеци след спиране на лекарството, въпреки че автоантителата могат да останат положителни в продължение на няколко години.

Появата на предизвикан от лекарства лупус от един TNF инхибитор не винаги е свързана със същия страничен ефект от друго лекарство от групата (16).

Демиелинизиращи заболявания

Има няколко докладвани случая на демиелинизиращи нарушения, включително оптичен неврит, множествена склероза (развитие на ново или влошаване на подлежаща множествена склероза), миелит, енцефалит, синдром на Гилен-Баре, напречен миелит и хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, при пациенти, приемащи TNF инхибитори (17).

TNF инхибитори трябва да се избягват или да се използват с изключително внимание при пациенти с диагностицирано заболяване, свързано с  демиелинизация.

Кожни реакции

Често при лечение с TNF инхибитори се развива обрив. Най-често се наблюдава локална реакция със зачервяване на мястото на инжектиране, въпреки че могат да възникнат и други дифузни кожни реакции. Алергичната реакция може да доведе до дифузен лекарствен обрив. Има също съобщения за лупус-подобни обриви, васкулит от свръхчувствителност, уртикария, новопоявил се псориазис, пръстеновиден гранулом, еритема мултиформе и кожен Т-клетъчен лимфом (12).

Може ли да се прилагат TNF инхибитори при бременност и кърмене?

Не са провеждани контролирани проучвания за оценка на безопасността на тези лекарства по време на бременност или кърмене. Данните от няколко регистъра показват нисък риск от вродени дефекти. Не е наблюдавано увреждане на плода или малформации при опити с животни. Но трябва да се знае, че всички TNF инхибитори преминават през плацентата, поради което употребата им по време на бременност трябва да бъде обмислена и да се направи подробна оценка риск/полза. Няма и проучвания при кърмещи жени. TNF инхибитор се установява в кърмата при по-малко от 1% от майчината серумна концентрация и няма съобщения за нежелани ефекти при кърмачета или върху производството на мляко. Не е известно дали кърмачето абсорбира TNF инхибитора в тези ниски концентрации в кърмата или не. Въпреки това указанието е, докато не бъдат налични повече данни, лекарите да избягват назначаването на TNF инхибитори при кърмещи жени.

Съгласно българският консенсус за диагностика и лечение на гноен хидраденит TNF инхибитор не се прилага по време на бременност и кърмене. Жените в детеродна възраст трябва да използват контрацепция до 5 месеца след последната доза адалимумаб.

Има ли противопоказания за назначаване на TNF инхибитори?

  • Пациентите не трябва да получават TNF инхибитор, ако има данни за реакция на свръхчувствителност към лекарството.
  • Терапията не се започва или се спира ако има инфекция или застойна сърдечна недостатъчност клас III или IV по NYHA.
  • Едновременната употреба на TNF инхибитор с друг биологичен имуносупресивен агент е противопоказана.

Трябва ли да се правят изследвания преди, по време и след лечението?

Преди започване на лечението трябва да се извърши изследване за активна/латентна туберкулоза и вирусен хепатит B и C. Изследва се също така пълна кръвна картина и чернодробни показатели.

В хода на лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на инфекция и да се изследва кръвна картина и функция на черния дроб на 3-6 месеца.

Въпреки високата честота на положителност на автоантитела, не е необходимо рутинно да се прави изследване на ANA или анти-ДНК антитела, защото провокиран от лекарства лупус се развива в малък процент от случаите. Ако се развият, обаче симптоми на лупус е необходимо да се направи цялостния лабораторен панел.  

Пациентите, които са на лечение с TNF инхибитори не трябва да получават никакви живи имунизации и ваксинациите да са завършени преди започване на лечението.

TNF инхибиторите могат да бъдат свързани с по-висок риск при пациенти, подложени на големи операции, напр. смяна на тазобедрена или коленна става. Препоръката е да се изпусне един цикъл на дозиране преди операцията. Възобновяването може да стане две седмици след операцията, при условие че няма инфекция и разрезите заздравяват добре.

КАКВО НАУЧИХМЕ

  • Лекарствата, които инхибират действието на туморнекрозис фактор алфа имат изразена противовъзпалителна активност и някои от тях имат одобрение от ЕMA за лечение на HS.
  • При средно тежки и тежки случаи на HS, които не могат да се овладеят с антибиотична терапия е показано лечение с адалимумаб, а при неуспех може да се опита инфликсимаб.
  • INF инхибиторите могат да доведат до редица странични ефекти, поради което е необходимо осъществяване на изследвания преди започване на лечението и в хода на терапията.
  • Развитието на инфекция или тежка застойна сърдечна недостатъчност са противопоказания за лечение с INF инхибитори.
  • INF инхибитори не се прилагат по време на бременност и кърмене и жените в детеродна възраст трябва да прилагат контрацепция до 5 месеца след последната доза.
  • Националната здравноосигурителна каса (НЗОК) реимбурсира лечението с адалимумаб по съответни критерии.

Литература

  1. Adams DR, Yankura JA, Fogelberg AC, Anderson BE. Treatment of hidradenitis suppurativa with etanercept injection. Archives of Dermatology, (2010); 146 (5): 501–504.
  2. Grant A, Gonzalez T, Montgomery MO, Cardenas V, Kerdel FA. Infliximab therapy for patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. J Am Acad Dermatol. (2010); 62(2):205-17.
  3. Lesage C, Adnot-Desanlis L, Perceau G, Bonnet M, Palot JP, Bernard P, Reguiaï Z. Efficacy and tolerance of prolonged infliximab treatment of moderate-to-severe forms of hidradenitis suppurativa. Eur J Dermatol. (2012);22(5):640-4.
  4. Van Rappard DC, Mekkes JR. Treatment of severe hidradenitis suppurativa with infliximab in combination with surgical interventions. Br J Dermatol. (2012);167(1):206-8.
  5. Shanmugam VK, Zaman NM, McNish S, Hant FN. Review of Current Immunologic Therapies for Hidradenitis Suppurativa. Int J Rheumatol. (2017): 8018192.
  6. Mocci G, Marzo M, Papa A, Armuzzi A, Guidi L. Dermatological adverse reactions during anti-TNF treatments: focus on inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. (2013); 7(10): 769-79.
  7. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, Reiter M, Leone G, Mayer L, Plevy S. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol. (2003); 98(6): 1315-24.
  8. Haraoui B. Differentiating the efficacy of the tumor necrosis factor inhibitors. Semin Arthritis Rheum. (2005); 34(5): 7-11.
  9. Thalayasingam N, Isaacs JD. Anti-TNF therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. (2011); 25(4): 549-67.
  10. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, Weaver AL, Keystone EC, Furst DE, Mease PJ, Ruderman EM, Horwitz DA, Arkfeld DG, Garrison L, Burge DJ, Blosch CM, Lange ML, McDonnell ND, Weinblatt ME. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. (1999);130(6):478-86.
  11. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. Arthritis Rheum. (2007); 56(5): 1433-9.
  12. Gerriets V, Goyal A, Khaddour K. Tumor Necrosis Factor Inhibitors. [Updated 2022 Jul 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022: Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482425/
  13. Wolfe F, Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti-tumor necrosis factor therapy. Am J Med. (2004) 01;116(5): 305-11.
  14. Cole J, Busti A, Kazi S. The incidence of new onset congestive heart failure and heart failure exacerbation in Veteran's Affairs patients receiving tumor necrosis factor alpha antagonists. Rheumatol Int. (2007); 27(4): 369-73.
  15. Solhjoo M, Goyal A, Chauhan K. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL): Apr 6, 2022. Drug-Induced Lupus Erythematosus.
  16. Williams VL, Cohen PR. TNF alpha antagonist-induced lupus-like syndrome: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonists. Int J Dermatol. (2011); 50(5): 619-25.
  17. Shin IS, Baer AN, Kwon HJ, Papadopoulos EJ, Siegel JN. Guillain-Barré and Miller Fisher syndromes occurring with tumor necrosis factor alpha antagonist therapy. Arthritis Rheum. (2006); 54(5): 1429-34.
Следваща статия: Инфликсимаб
Сподели:
Инхибитори на TNF-α