Понастоящем активно се проучва ролята на антимикробните пептиди при гноен хидраденит (HS). Проучват се и цитокините, управляващи производството на антимикробните пептиди (AMP), както и агентите, блокиращи тези пътища. Вероятно тези открития ще разкрият и нови терапии за болестта.

Какво представляват антимикробните пептиди?

Кожата ни постоянно e подложена на атаки от микробни агенти, но рядко се заразява. Кожното производство на АМП е основна система за защита и експресията на някои АМП допълнително се увеличава в отговор на микробна инвазия.

Антимикробните пептиди са протеинови молекули на вродената имунна система и се намират във всички организми. Те имат мощни антимикробни свойства с широк спектър и помагат да се предпази тялото от инфекция. Може да се каже, че АМП действат като ендогенни антибиотици, те образуват химически щит на повърхността на кожата и задействат и координират множество компоненти на вродения и придобит (адаптивен) имунен отговор (1). 

В кожата има над 100 АМП, но най-добре охарактеризираните са (2):

  • Кателицидини;
  • Дефензини.

Кателицидини

Кателицидините са първите открити антимикробни протеини и са експресирани обилно в мастоцитите (9). Единственият човешки кателицидин е LL-37 и е известен също като кателицидинов антимикробен пептид 18 kDa (килодалтона) или CAP-18 (10,11).

Дефензини

Дефензините (α-дефензини и β-дефензини) са широко разпространени в епителните клетки и фагоцитите във високи концентрации.

Други добре охарактеризирани АМП са: лактоферин (3), лизозим (4), дермицидин (5), хистони (6), перфорин (7), убиквицидин (8) и т.н.

Къде в кожата се образуват антимикробни пептиди?

Антимикробните пептиди се намират в различни тъкани в цялото тяло. В кожата антимикробните пептиди се произвеждат главно от:

  • Кератиноцити (клетки на епидермиса);
  • Себоцити (клетки на мастните жлези);
  • Потни жлези.

Те се съхраняват в ламеларни тела (секреторни гранули) в цитоплазмата на клетката. Циркулиращите имунни клетки, особено неутрофилите, също произвеждат антимикробни пептиди.

От какво зависи образуването на антимикробни пептиди?

Производството на антимикробни пептиди се стимулира от растежни фактори и циркулиращи имунни клетки. Количеството на определен антимикробен пептид варира в зависимост от нивото на необходимата защита. Например, по-високи концентрации на антимикробния пептид, псориазин (известен също като S100 калций-свързващ протеин A7 или S100A7), се откриват в кожата на ръцете, краката, подмишниците и скалпа. Други антимикробни пептиди (напр. LL-37) се задействат при кожно нараняване, инфекция или възпаление.

Каква е функцията на антимикробните пептиди?

Основните функции на антимикробните пептиди са:

  • Антимикробно действие – антибактериално (борба с Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии), антивирусно и противогъбично действие;
  • Имуномодулиращи ефекти – стимулиране на имунни клетки да отидат до местата на инфекция или нараняване;
  • Заздравяване на рани – образуване на нови кръвоносни съдове в местата на нараняване;
  • През последните години беше установено, че АМП и бариерната функция на кожата са тясно свързани (18,19). Експериментите при мишки доказват, че третирането на кожата с ацетон (изкуствено нарушаване на кожната бариера) и диета с дефицит на есенциални мастни киселини водят в почти еднаква степен до нарушаване на защитните функции на кожата.
  • Клетъчна апоптоза  – убиване на патогени.
  • Противоракова активност.

За кои кожни заболявания имат значение антимикробните пептиди?

Широко проучвана е ролята на антимикробните пептиди при псориазис, атопичен дерматит, розацеа и др. При HS, данните от лабораторните проучвания, показват намалено освобождаване на интерлевкин 22 (IL-22) от кератиноцитите в болната кожа. IL-22 е член на семейството цитокини, които играят роля във вродения имунитет и стимулират производството AMП. Следователно чрез повлияване на този път могат да се търсят нови възможности за лечение при HS.

Какъв е терапевтичният потенциал на антимикробните пептиди?

Поради нарастващото развитие на резистентност към класически антибиотици, АМП и техните синтетични производни са много интересни за практическо приложение като ново поколение антимикробни лекарства при кожни инфекции. Естествените АМП, произвеждани в кожата могат да бъдат твърде сложни за химичен синтез. Но според проучванията може да не е необходима цялата молекула, тъй като антимикробната активност преминава в по-малък основен мотив. Така по-малкият пептид може да покаже същата ефективност като родителския пептид, но ще бъде по-лесно да бъде синтезиран. Няколко доклада описват инженеринга на АМП, напр. веществото UBI, представляващо остатъци 31–38 от убиквицидин. Доказано е, че  UBI запазва биологичната активност на убиквицидина срещу метицилин устойчив златист стафилокок (12). Също така синтетично получените  епинецидин-8 и пардаксин-6  имат висока антимикробна активност (13). Правят се и проучвания върху възможностите са получаване на АМП от микроорганизми и инсекти (14).

Антимикробните пептиди са ключови компоненти на вродената имунна система и могат да бъдат успешно използвани като имунни модулатори (15,16). В този случай повишаването на регулацията на някои вродени имунни механизми, може да има ефективност при възпалителни неинфекциозни кожни заболявания.

За съжаление, към момента, няма литературни данни или предклинични/клинични проучвания, които да представят АМП като потенциални терапевтични средства за възпалителни кожни заболявания.

Литература

  1. Di Nardo A, Vitiello A, Gallo RL. Cutting edge: mast cell antimicrobial activity is mediated by expression of cathelicidin antimicrobial peptide. J Immunol. 2003 Mar 1; 170(5):2274-8.
  2. Braff MH, Gallo RL. Antimicrobial peptides: an essential component of the skin defensive barrier. Curr Top Microbiol Immunol. 2006; 306():91-110.
  3. Cumberbatch M, Dearman RJ, Uribe-Luna S, Headon DR, Ward PP, Conneely OM, et al. Regulation of epidermal Langerhans cell migration by lactoferrin. Immunology. 2000;100:21–8.
  4. Marchini G, Lindow S, Brismar H, Stabi B, Berggren V, Ulfgren AK, et al. The newborn infant is protected by an innate antimicrobial barrier: peptide antibiotics are present in the skin and vernix caseosa. Br J Dermatol. 2002;147:1127–34.
  5. Schittek B, Hipfel R, Sauer B, Bauer J, Kalbacher H, Stevanovic S, et al. Dermcidin: a novel human antibiotic peptide secreted by sweat glands. Nat Immunol. 2001;2:1133–7.
  6. Rose FR, Bailey K, Keyte JW, Chan WC, Greenwood D, Mahida YR. Potential role of epithelial cell-derived histone H1 proteins in innate antimicrobial defense in the human gastrointestinal tract. Infect Immun. 1998;66:3255–63.
  7. Stenger S, Hanson DA, Teitelbaum R, Dewan P, Niazi KR, Froelich CJ, et al. An antimicrobial activity of cytolytic T cells mediated by granulysin. Science. 1998;282:121–5.
  8. Kieffer AE, Goumon Y, Ruh O, Chasserot-Golaz S, Nullans G, Gasnier C, et al. The N- and C-terminal fragments of ubiquitin are important for the antimicrobial activities. FASEB J. 2003;17:776–8.
  9. Braff MH, Zaiou M, Fierer J, Nizet V, Gallo RL. Keratinocyte production of cathelicidin provides direct activity against bacterial skin pathogens. Infect Immun. 2005 Oct; 73(10):6771-81.
  10. Cowland JB, Johnsen AH, Borregaard N. hCAP-18, a cathelin/pro-bactenecin-like protein of human neutrophil specific granules. FEBS Lett. 1995 Jul 10; 368(1):173-6.
  11. Agerberth B, Gunne H, Odeberg J, Kogner P, Boman HG, Gudmundsson GH. FALL-39, a putative human peptide antibiotic, is cysteine-free and expressed in bone marrow and testis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Jan 3; 92(1):195-9.
  12. Lin MC, Hui CF, Chen JY, Wu JL. Truncated antimicrobial peptides from marine organisms retain anticancer activity and antibacterial activity against multidrug-resistant Staphylococcus aureus. Peptides. 2013 Jun; 44():139-48.
  13. Vilcinskas A, Mukherjee K, Vogel H. Expansion of the antimicrobial peptide repertoire in the invasive ladybird Harmonia axyridis. Proc Biol Sci. 2013 Jan 7; 280(1750):20122113.
  14. Harder J, Schröder JM, Gläser R. The skin surface as antimicrobial barrier: present concepts and future outlooks. Exp Dermatol. 2013;22:1-5.
  15. Borkowski AW, Gallo RL. The coordinated response of the physical and antimicrobial peptide barriers of the skin. J Invest Dermatol. 2011;131:285-287.
  16. Guaní-Guerra E, Santos-Mendoza T, Lugo-Reyes SO, et al. Antimicrobial peptides: general overview and clinical implications in human health and disease. Clin Immunol. 2010;135:1-11.
Следваща статия: Локална терапия
Сподели:
Биологични средства